Efter att ha räddat sin hemby från en attack av en demon ser den unge Ashitaka hur något som liknar svarta tentakler virvlar längs hans arm. Under kampen har han själv blivit drabbad av samma förbannelse som drabbat den vildsvinsgud som utförde attacken. Om han inte lyckas häva förbannelsen kommer den snart att ta över hela hans väsen och för varje gång han känner ilska eller hat kommer den att växa i styrka. Den smittade vildsvinsguden kom från skogen, och dit beger sig även Ashitaka. Jakten på botemedel för honom djupt in i skogen och plötsligt befinner han sig mitt i ett krig mellan människorna och djurgudarna, ledda av Prinsessan Mononoke - en människa fostrad av vargar.